Les déficits immunitaires constitutionnels et acquis
Un article de VotreEnfant.
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Généralités
Extrêmement rares et complexes, les déficits immunitaires héréditaires sont parmi les parents pauvres de la recherche médicale.
La compréhension du système immunitaire et de ses anomalies a bénéficié d'une explosion des connaissances grâce à la description de la plupart des séquences génomiques humaines avec la réalisation du projet Génôme.
Plus de 100 déficits immunitaires primitifs sont décrits. La meilleure définition à l'échelon moléculaire a permis d'envisager pour beaucoup de ces maladies un conseil génétique et un diagnostic prénatal.
Les globules blancs ou leucocytes sont responsables de l'immunité. Aussi une leucopénie sévère, une absence de leucocytes ou une anomalie fonctionnelle de ces cellules entraînent des déficits immunitaires. Les déficits peuvent être constitutionnels ou acquis.
Quelle qu'en soit la cause, les infections répétées dominent le tableau. Elles peuvent paraître banales initialement mais leur récidive à l'arrêt des antibiotiques, leur évolution anormalement traînante ou leur aggravation doivent alerter. Il s'agit souvent d'infections ORL, pulmonaires, digestives ou cutanées.
La nature de l'agent pathogène varie selon l'anomalie immunitaire.
Schématiquement : les neutropénies ou les anomalies fonctionnelles des granulocytes se compliquent d'infections bactériennes ou fongiques, les anomalies de l'immunité humorale par des infections bactériennes et les anomalies de l'immunité cellulaire par des infections opportunistes (virus, parasites, champignons).
Les déficits immunitaires constitutionnels ou primitifs
Qu'est-ce que c'est
En France, la prévalence des Déficits Immunitaires Primitifs (DIP) est de 1/5 000 à 1/10 000, ce qui permet d'estimer leur nombre entre 6 000 et 12 000.
Or 5 000 patients seulement sont diagnostiqués.
Le déficit immunitaire est difficile à reconnaître parce qu'il arbore une centaine de visages, des plus bénins aux plus sévères, avec, en tête de liste, le DICS (déficit immunitaire combiné sévère).
Les DIP sont caractérisés par une atteinte qualitative de la production d'anticorps; ils se manifestent principalement par la survenue d'épisodes infectieux fréquents. Dans certains cas le déficit peut se révéler par la survenue de complications auto-immunes (cytopénies auto-immunes, vascularites, entéropathie, etc.) ou de réactions granulomateuses.
Pour diminuer la fréquence des épisodes infectieux et ainsi améliorer la qualité de vie des patients, il est important de dépister le plus tôt possible le DIP afin de mettre rapidement en place un traitement substitutif, associé à une prise en charge adaptée des épisodes infectieux (antibiothérapie ciblée, kinésithérapie respiratoire, traitement symptomatique d'une sinusite chronique.) ou des maladies auto-immunes associées (corticostéroïdes, autres immunosuppresseurs).
Les premiers signes d'un DIP surviennent généralement au cours de l'enfance, mais ils peuvent être retardés (découverte à l'adolescence d'un DIP latent depuis l'enfance) ou encore ne se révéler qu'à l'âge adulte (déficit immunitaire commun variable).
Quels sont les signes cliniques d'alerte ?
- Episodes répétés d'infections ORL ou pulmonaires chez l'enfant :
a) plus de 8 otites par an
b) plus de 2 sinusites par an
c) plus de 2 pneumopathies par an
- Plus de 2 épisodes d'infections sévères
- Infections virales répétées ou chroniques (herpès, zona, verrues)
- Nécessité d'un traitement antibiotique cumulé prolongé (+ de 2 mois par an)
- Nécessité d'un traitement antibiotique par voie intraveineuse
- Episodes de fièvre importante inexpliquée
- Mycose cutanéo-muqueuse persistante après l'âge d'un an
- Retentissement sur la croissance ou l'état nutritionnel
- Diarrhées chroniques
- Manifestations auto-immunes
- Granulomatose généralisée
- Dilatation des bronches
- Cas d'immunodéficience connue dans la famille
Un seul de ces signes cliniques suffit à évoquer un DIP et conduira à la prescription d'examens complémentaires permettant d'établir le diagnostic
Quelles sont les caractéristiques de l'infection devant faire suspecter un DIP ?
- Répétition
- Chronicité
- Rechute après un traitement bien conduit
- Infection inhabituellement sévère pour le germe responsable
- Germe opportuniste
Quels sont les signes associés devant faire suspecter un DIP ?
- Antécédent familial de DIP
- Dilatation des bronches
- Manifestations auto-immunes
- Granulomatose systémique
- Retentissement sur la courbe de croissance ou l'état nutritionnel
La première série d'examens biologiques pourra être réalisée en ville et permet d'affirmer la présence d'un DIP avec hypogammaglobulinémie
- La numération formule sanguine, la numération des plaquettes et l'examen du frottis cytologique
- L'électrophorèse des protéines sériques
- Le dosage pondéral des immunoglobulines IgG, IgA et IgM
- Dosage des Ige
- Dosage des sous-classes d'IgG (IgGI, 2, 3, 4)
Dans un deuxième temps, tous les examens suivants sont pratiqués en milieu spécialisé afin d'évaluer les signes associés et le retentissement du DIP
- Hémagglutinines AB
- Mise en évidence d'une auto-immunité associée :
- Immunophénotypage lymphocytaire (B, T et NK)
- Sérologies vaccinales du tétanos, de la poliomyélite, de la diphtérie
- Intradermoréaction à la tuberculine ou à la candidine
- Radiographie du thorax et des sinus
- Scanner thoracique et sinusien
- Explorations fonctionnelles respiratoires
- Echographie abdominale
- Cartographie microbienne, examens bactériologiques des crachats et (ou) des selles
Les principales causes de déficits immunitaires primitifs
- La « granulomatose septique chronique familiale » est l'exemple typique. Cette maladie a deux modes de transmission possibles : récessive liée au sexe ou autosomique récessive. La phagocytose est normale mais le métabolisme oxydatif est nul.
Les infections apparaissent souvent au cours de la première année, siégeant au niveau de la peau, des ganglions, de la sphère ORL ou systémiques. Il s'agit d'infections bactériennes (en particulier de staphylocoque) ou fongiques (candida et aspergillus). Cette affection évolue avec formation de granulome dans les différents viscères. Il existe une hyperleucocytose avec augmentation des immunoglobulines.
Le diagnostic repose sur des tests biologiques. Le traitement repose sur une antibiothérapie adaptée des surinfections. Certains proposent une antibiothérapie systématique.
Le pronostic est habituellement défavorable. Le diagnostic anténatal est possible.
Il existe d'autres anomalies qualitatives des phagocytes touchant le chimiotactisme et non la bactéricidie (syndrome de Buckley, syndrome de Chediak Higashi, syndrome du leucocyte paresseux) ou encore l'adhérence leucocytaire (LAD ou déficit d'adhésion leucocytaire).
- Agammaglobulinémie liée au sexe (maladie de Burton)
Les infections de la sphère ORL, pulmonaires, digestives surviennent après le 6ème mois. Cette affection se transmet selon un mode récessif lié au sexe. Le diagnostic repose sur l'absence de lymphocytes B et d'immunoglobulines sériques. Le traitement substitutif apporte des immunoglobulines intraveineuses à la dose de 400 mg/kg afin de maintenir un taux résiduel d'IgG > 7-8 g/l (soit tous les 15 à 21 jours). L'évolution se fait vers la dilatation des bronches et l'insuffisance respiratoire chronique. Le traitement des surinfections bronchiques et la kinésithérapie respiratoire sont essentiels. Le diagnostic anténatal est possible (gène btk).
- Déficits dissociés de l'immunité humorale
Déficit en IgM sérique, déficit en IgA. Ce déficit en IgA est fréquent (1/700) mais les manifestations ne sont pas univoques : infections ORL et bronchiques, allergies diverses, maladies auto-immunes (lupus, intolérance au gluten ...).
Le déficit en IgG et IgA avec hyper IgM est en fait une maladie T puisqu'il s'agit d'un défaut d'expression par les lymphocytes T d'une molécule (ligand de CD40) jouant un rôle fondamental dans le phénomène de " switch " ou de commutation isotypique. Sa transmission est liée à l'X ou autosomique récessive et le tableau clinique associe des infections bactériennes trop fréquentes, une neutropénie parfois et une susceptibilité aux agents opportunistes.
- Hypogammaglobulinémie transitoire de la première enfance
Il s'agit de nourrissons présentant des infections ORL ou bronchiques après le 6ème mois de vie alors que les IgG maternelles ont disparu. Le taux des immunoglobulines est diminué mais le taux des lymphocytes B est normal. Les perfusions d'immunoglobulines sont nécessaires au cours d'infections.
- Hypogammaglobulinémie à expression variable
Ce groupe est très hétérogène, caractérisé par une hypogammaglobulinémie avec présence de lymphocytes B. Le tableau est variable d'un malade à l'autre, dominé par des infections bactériennes et des manifestations inflammatoires chroniques (du tube digestif, infiltrats pulmonaires, polyadénopathie, hépatomégalie). Il est vraisemblable qu'un déficit cellulaire soit sous-jacent.
- Déficits de l'immunité cellulaire : syndrome de Di George : cette embryopathie est liée à une anomalie de développement des 3ème et 4ème arcs branchiaux. La forme typique se révèle en période néonatale par une hypocalcémie sévère parfois responsable de convulsions et une cardiopathie. Il existe une aplasie thymique avec une absence de lymphocytes T.
- Déficits immunitaires mixtes affectant l'immunité humorale et cellulaire ou déficits combinés sévères (DICS). Mieux connus sous le nom d'enfants-bulle, les petits patients atteints de ce trouble ont un système immunitaire si fragile qu'ils doivent être isolés, souvent dans une bulle stérile, chaque germe, virus ou parasite pouvant les tuer.
Les manifestations infectieuses, surtout de nature opportunistes, surviennent à partir du 2ème ou 3ème mois : ORL, pulmonaires, digestives avec hypotrophie et cassure de la courbe staturo-pondérale. Il n'existe pas de lymphocytes T (parfois présence de lymphocytes T d'origine maternelle) ; les lymphocytes B sont parfois présents. Le taux des immunoglobulines G est ininterprétable au cours du premier mois de la vie. Seule la transplantation médullaire permet la guérison dans 75 % des cas. Le diagnostic anténatal est possible.
- Déficits immunitaires mixtes associés à d'autres anomalies
Ataxie-télangiectasie à transmission AR (gène ATM identifié en 1995 en 11q22.23), syndrome de Wiscott-Aldrich lié à l'X (gène identifié en 1994), candidose chronique cutanéo-muqueuse.
Déficits immunitaires acquis
Ils constituent la cause la plus fréquente des déficits immunitaires.
- Hypoprotidémie et malnutrition
Les causes rencontrées sont : défauts d'apport de protides, fuites protidiques (syndrome néphrotique, entéropathies exsudatives, eczéma souvent sévère).
- Déficits en oligo-éléments (zinc, fer)
- Insuffisance rénale
- Causes médicamenteuses
Tous les médicaments responsables de leucopénie sont responsables de déficits immunitaires. Le risque infectieux est d'autant plus sévère que la leucopénie est importante et prolongée. Par définition, on parle de neutropénie si < 1000 granulocytes/mm3 et de lymphopénie si < 800 à 1000/mm3.
- Chimiothérapie antinéoplasique : la leucopénie est due à la toxicité médullaire de la plupart de ces médicaments et est habituellement associée à une anémie et à une thrombopénie. Les cures de chimiothérapie sont reportées lorsque le taux des leucocytes est inférieur à 2000/mm3. La survenue d'une fièvre chez un enfant traité par chimiothérapie fait craindre une infection et impose une numération formule sanguine afin de connaître le taux des leucocytes. Une granulopénie et/ou une lymphopénie nécessitent une prise en charge urgente.
- Les immunosuppresseurs ont souvent une toxicité médullaire globale ou parfois plus élective sur les lymphocytes (cyclophosphamide). Un tel traitement justifie une surveillance régulière des leucocytes et fait craindre des infections bactériennes mais aussi virales et à germes opportunistes. Les corticoïdes, dont le mode d'action immunosuppressive est mal connu, se compliquent rarement d'infection en absence de déficit immunitaire par ailleurs.
- Splénectomie
L'absence de rate expose à des infections bactériennes parfois dramatiques. Ceci est dû à un déficit de l'opsonisation. Les germes les plus souvent rencontrés sont : streptocoque pneumoniae, méningocoque, hémophilus influenzae, salmonelles. La vaccination contre le pneumocoque et une antibiothérapie par la pénicilline constituent des mesures préventives. Cette situation se rencontre après splénectomie chirurgicale ou en cas de rate non fonctionnelle (par exemple au cours de la drépanocytose).
- Maladie de Hodgkin
Le déficit se rencontre surtout dans les formes évoluées, III ou IV ; il y a négativation des tests cutanés.
- Les infections virales
Les embryo-fotopathies dues au virus de la rubéole ou au cytomégalovirus s'accompagnaient d'anomalies immunologiques mais il ne s'agissait pas de déficits immunitaires importants. Par ailleurs, certaines maladies virales, telle la rougeole, dépriment transitoirement l'immunité cellulaire avec négativation des tests cutanés.
En fait, seul le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peut induire un déficit immunitaire majeur et prolongé.
Pour en savoir plus
Articles :
- Stephan J.-L.: Déficits immunitaires constitutionnels. Dossier. Réalités pédiatriques n°92, juin 2004
- Les déficits immunitaires. Le pédiatre, tome XXXX, n°203, juillet 2004
Adresse :
Centre d'études des déficits immunitaires acquis et congénitaux
Necker Enfants Malades
149 rue de Sèvres
75743 Paris Cedex 15
Sélection de sites Internet :
- Le DICS sur Orphanet
- Déficits immunitaires de l'enfant
- Immunodéficience primitive
- en anglais Jeffrey Modell Foundation
- The Primary Immunodeficiency Association (PiA)
- Immune Deficiency Foundation
- International Patient Organization for Primary Immunodeficiencies
- Granulomatose septique chronique
- Exploration de l'immunité chez l'enfant
- GREPI (Groupe de Recherche et d'Etude du processus Inflammatoire)
site sur l'aspergillose :
- Aspergillus Website : http://www.aspergillus.man.ac.uk
- European Socity for immunodeficiencies
- International Nursing Group for immunodeficiencies
- NORD, National Organization for rare disorders
- / NIH/National Institute of Allergy and Infectious Diseases
