Neurofibromatoses

Un article de VotreEnfant.

« Henri, onze ans, consulte le pédiatre pour retard statural. Ses parents sont de taille normale : 1,77 m pour le père, 1,66 m pour la mère. Henri est né à terme, avec un poids de

2860 g, une taille de 49 cm et un PC de 34,5 cm. Sa courbe de croissance s'est progressivement infléchie de la normale à - 1 DS entre la naissance et l'âge de

trois ans, puis de - 1 à - 2 DS entre cinq et huit ans. Lors de la consultation, Henri présente un retard statural avec une taille toujours à - 2 DS. A l'examen clinique, il n'existe ni dénutrition, ni dysmorphie. Le médecin retrouve une dizaine de taches cutanées de 7 à 25 mm, semblables à celles que présentent le père et le frère aîné de Henri. Un premier bilan est réalisé, comportant une IRM, qui est normale, et un examen ophtalmologique, qui révèle la présence de nodules de Lisch.

Le diagnostic retenu est celui de neurofibromatose de type 1 avec retard statural.

Le bilan pratiqué en hôpital de jour retrouve un âge osseux de neuf ans. Le bilan nutritionnel est normal. Il n'existe pas d'anomalie de la fonction rénale, ni de malabsorption. Les dosages des hormones thyroïdiennes sont normaux, ainsi que le ionogramme sanguin. L'exploration de la GH sous deux tests de stimulation montre deux pics à 14 et 21 ng/ml. L'IGF 1 est normale. Il est prévu de revoir cet enfant une fois par an ».

« Nathalie, onze mois, est amenée chez le pédiatre, sur les conseils du kinésithérapeute, pour suspicion de scoliose. Il s'agit d'un premier enfant. Les parents ne présentent pas de problèmes de santé. On note dans les antécédents de l'enfant des pieds varus à la naissance, avec suspicion de pied bot varus équin, et une dysplasie de hanche traitée par culotte d'abduction de la naissance à l'âge de trois mois. Lors de la consultation, Nathalie mesure 69 cm et pèse 8120 g. A l'examen, on retrouve une scoliose dorsale droite et lombaire gauche, avec une angulation dorsale de 11°, lombaire de 12°, sans dystrophie ni malformation vertébrale. Le PC est de 45 cm (il existe deux bosses frontales). Un examen clinique soigneux permet de détecter trois taches café au lait de 4, 6 et 8 mm sur la cuisse et deux taches de 5 et 7 mm sur le membre supérieur gauche. L'examen des bras de la maman retrouve 16 taches de 7 à 28 mm, et la maman précise qu'elle présente d'autres taches sur le reste du corps.

Le bilan pratiqué chez cette enfant est normal. Le diagnostic porté est celui de neurofibromatose de type 1 ».

« Jean et Luc sont des jumeaux issus d'une grossesse biamniotique, nés au terme de sept mois et demi. Il n'existe pas d'antécédents familiaux particuliers. La première année de vie des jumeaux se déroule normalement, avec de bonnes acquisitions psychomotrices.

Le diagnostic de neurofibromatose de Recklinghausen est porté à l'âge de dix sept mois chez les deux enfants sur la présence de taches café au lait localisées sur le tronc et les membres, et de neurofibromes. Jean présente de plus une inégalité de longueur des membres inférieurs qui atteint 2 cm (jambe gauche : 39 cm, jambe droite : 37 cm) à l'âge de deux ans et entraîne un trouble de la marche. Les radiographies pratiquées à cette époque montrent des lésions de dysplasie osseuse sur le cotyle gauche, un épaississement cortical interne du fémur et du tibia gauches, avec une incurvation en dedans du fémur.

Cette asymétrie est compensée par une semelle et une talonnette. Cet enfant est par ailleurs porteur d'une petite sténose valvulaire pulmonaire et présente un hypertélorisme, une bascule des oreilles en arrière, très en faveur d'un syndrome de Noonan associé à la neurofibromatose.

A l'âge de six ans, les jumeaux entrent au cours préparatoire. Jean mesure alors 109 cm (- 0,2 DS), pèse 19,3 kg (+0,2 DS) et a un PC de 55 cm (cette macrocrânie, + 3 DS, existait déjà lors des bilans précédents). L'examen retrouve les taches café au lait, de grande taille, localisées sur le tronc et les membres, ainsi qu'un neurofibrome gênant la marche sur la face interne du pied gauche. On note la présence de signes du syndrome de Noonan : en particulier un petit ptosis, un cou large, une légère incurvation du thorax.

L'asymétrie de longueur des membres inférieurs s'est encore accentuée. La radiographie de squelette témoigne de l'hypertrophie du membre inférieur gauche et retrouve une différence de longueur de 55 mm entre les deux membres. Une correction chirurgicale est envisagée du fait de l'évolutivité de cette hypertrophie (15 à 20 mm/an).

A l'âge de six ans, Luc présente toujours une forme plus modérée de la maladie que son frère jumeau. Il mesure 109 cm, pèse 17,8 kg et a un PC de 55 cm. L'examen de la peau retrouve des taches café au lait en nombre constant, ainsi qu'une formation molluscoïde à la plante du pied droit, stable en taille depuis trois ans et ne gênant pas la marche. Luc se plaint assez régulièrement de céphalées, qui surviennent le plus souvent à l'école et cèdent spontanément sans traitement.

L'acuité visuelle est de 8/10 à droite et 9/10 à gauche. Le reste de l'examen clinique est normal. Les examens complémentaires, scanner cérébral et échographie rénale, sont normaux.

Un nouveau bilan est pratiqué à l'âge de huit ans et demi. Les deux enfants sont alors scolarisés en CE2.

Jean mesure 1,24 m, pèse 24 kg et a un PC de 56,2 cm ; sa tension artérielle est de 13/8. Les lésions cutanées sont stables. Sur le plan orthopédique, une épiphysiodèse à l'extrémité du tibia et du péroné gauche a été réalisée depuis le dernier bilan. La différence de longueur entre les deux membres se maintient à 55 mm ; elle est compensée par une chaussure orthopédique. Le bilan comporte une radiographie du bassin de face et du membre inférieur gauche, une échographie cardiaque, qui montre un aspect de sténose valvulaire peu serrée, et un examen ophtalmologique, qui retrouve une acuité visuelle de 10/10, la présence de nombreux nodules de Lisch sur l'iris, un fond d'oeil et un champ visuel normaux. Il est prévu de revoir Jean en consultation d'orthopédie dans un an avec des radiographies des membres inférieurs.

Luc mesure 1,18 m, pèse 23 kg et a un PC de 55,5 cm ; sa tension artérielle est de 14/9. L'examen clinique est inchangé depuis le bilan précédent ; les lésions cutanées sont stables. L'examen ophtalmologique retrouve des nodules de Lisch sur l'iris ; l'acuité visuelle est stable et le fond d'oeil est normal.

La neurofibromatose de type 1 (anciennement appelée maladie de Von Recklinghausen ) est connue du grand public depuis le film de David Lynch : "The Elephant Man" dans lequel l'acteur John Hurt est maquillé de façon extraordinaire.

La neurofibromatose de type 1 est une affection génétique autosomique dominante relativement fréquente puisque sa fréquence est entre 1/2500 à 1/4000 individus. Un apparenté du premier degré est souvent atteint : parent, frère, sour ou un enfant. Elle affecte 1,5 million de personnes dans le monde. Chaque année, plus de 40.000 bébés à travers le monde naissent avec cette maladie majoritairement bénigne.

La confirmation du diagnostic par biologie moléculaire n'est pas accessible actuellement. Le diagnostic anténatal ou préimplantatoire n'est pas réalisable.

Symptômes

La maladie est découverte en général entre 2 et 6 ans.

Les taches cutanées constituent la manifestation souvent la plus précoce. Elles augmentent en nombre au fil des années. Il s'agit surtout de taches café au lait. Il faut au moins 5 ou 6 taches de plus de 5 mm de diamètre avant la puberté pour évoquer le diagnostic.

Des taches punctiformes (lentigines, éphélides ou taches de rousseur dans les aisselles et les creux inguinaux), des molluscums pédiculés, des tumeurs cutanées bénignes (neurofibromes gênants ou inesthétiques), l'hypertrophie des troncs nerveux sous-cutanés sont souvent associés.

Les tumeurs nerveuses sont fréquentes : périphériques sur les racines et les nerfs (neurofibromes) ou centrales (tumeurs cérébrales ou médullaires).

Des lésions osseuses caractéristiques doivent être recherchées : dysplasie du sphénoïde, amincissement du cortex des os longs avec ou sans pseudarthrose.

Les gliomes des voies optiques sont retrouvés par les scanners systématiques chez 15 % des sujets atteints. Ils apparaissent tôt dans l'enfance et sont souvent peu évolutifs ; cependant dans 20 à 30 % des cas, ils vont entraîner des troubles visuels et/ou des anomalies hypothalamo-hypophysaires.

La surveillance de la vision est primordiale : fond d'oil, acuité visuelle, vision des couleurs, champ visuel (à partir de 6 ans), asymétrie des globes oculaires.S'il existe des signes visuels, ou des signes évocateurs de troubles hypothalamo-hypophysaires (puberté précoce), l'IRM s'impose. Un traitement cytostatique peut être indiqué en cas d'évolutivité du gliome.

Chez l'enfant on peut observer des gliomes du chiasma optique, des tumeurs cérébrales, des lymphomes et des leucémies de type myéloïde. Une hypertension artérielle peut survenir (sténoses artérielles, phéochromocytome)

Les incidences réelles du retard mental et des difficultés d'apprentissage scolaires associées à la NF1 sont difficiles à connaître en raison de l'hétérogénéité des publications. Ce risque est cependant loin d'être négligeable. Une débilité mentale est associée dans 10% des cas. L'épilepsie est fréquente. Le risque de neurinome de l'acoustique est négligeable.

Les risques de développer un cancer ou une tumeur cérébrale sont quatre fois plus élevés chez les sujets atteints de NF1

Des anomalies osseuses sont souvent notées: scoliose, douleurs dorsales, hypertrophie osseuse, pseudarthrose congénitale du tibia etc...

L'évolution est dans l'ensemble bénigne mais certaines localisations neurologiques peuvent poser de graves problèmes.

Des douleurs surtout dorsales, des problèmes d'audition, de vision, des problèmes neurologiques, certaines difficultés d'apprentissage, une hyperkinésie, une hypertension artérielle, des complications dues à la présence de neurinomes internes volumineux ...

Critères diagnostiques de la neurofibromatose de type 1 (conférence de consensus du National Institute of Health : La présence d'au moins deux des sept critères suivants est nécessaire pour affirmer le diagnostic :

au moins 6 taches café au lait de plus de 5 mm de diamètre chez l'enfant prépubère et de plus de 15 mm chez l'enfant pubère ;
au moins 2 neurofibromes de n'importe quel type ou un neurofibrome plexiforme ;
des lentigines axillaires ou inguinales ;
un gliome optique ;
une lésion osseuse caractéristique ;
au moins 2 nodules de Lisch visibles à la lampe à fente ;
un parent du premier degré atteint de neurofibromatose de type 1.

Tableau: Fréquence (en %) et âge de survenue des signes et complications de la NF1

Peau

taches café au lait : 99 à 100 % < 5 ans
lentigines : 50 à 80 % < 6 ans
neurofibromes cutanés : 100 % < 30 ans
neurofibromes nodulaires : 15 à 24 % enfance, âge adulte
neurofibromes plexiformes : 30 à 39 % < 5 ans
xanthogranulome juvénile : 1 à 2 % enfance

Oeil

nodules de Lisch : 67 à 82 % > 6 ans
gliome optique : 5 % petite enfance

Ces atteintes sont symptomatiques dans 2 à 4 % des cas

Squelette

pseudarthrose : 3 à 4 % enfance
scoliose nécessitant une chirurgie : 2 à 4,4 % enfance, adolescence

Système nerveux

difficultés d'apprentissage : 33 à 70 % enfance
épilepsie : 6 à 7 % % enfance
hydrocéphalie : 1,5 à 2,6 % enfance

Cancers

neurofibrosarcome : 3 à 4 % adolescence, adulte
leucémie < 0,1 %

Hypertension artérielle : 5 % adulte

phéochomocytome < 1 % adulte

sténose de l'artère rénale : 1 % enfance, adolescence

Le gène NF1 a été localisé en 1987 sur le bras long du chromosome 17 et identifié en 1990. Il s'agit d'un très grand gène qui comporte 59 exons. La protéine produite par ce gène est appelée neurofibromine, présente dans de nombreux tissus. Il appartient à la famille des gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncogènes. Par ailleurs des mutations somatiques de NF1 ont été rapportées dans des cancers de différents tissus, mais survenant chez des individus n'ayant pas la neurofibromatose, confirmant ainsi le rôle que peut jouer ce gène dans la genèse de tumeurs sporadiques.

A ce jour plus de 180 mutations différentes ont été trouvées dans le gène NF1. Aucune corrélation entre le type de la mutation et la présentation clinique n'a été mise en évidence. Dans la majorité des cas, le chromosome muté est d'origine paternelle, mais il n'existe pas d'influence de l'âge parental comme pour d'autres maladies à transmission autosomique dominante

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